Оглавление
Вероятность умереть, заразившись SARS-CoV-2, невелика. Но это в среднем…
Вакцины против SARS-CoV-2/COVID-19. Почему они уже есть и их пока нет?
Стратегии борьбы с эпидемией COVID-19. Дуэль меморандумов
Вероятность умереть, заразившись SARS-CoV-2, невелика. Но это в среднем…
prof-afv.livejournal.com/47667.html 22.10.2020, 14:57
Один из наиболее животрепещущих вопросов, волнующих каждого в связи с пандемией COVID-19 – если я или мои близкие заразятся этим вирусом, насколько это опасно? В научной интерпретации этот вопрос звучит так: какова вероятность умереть в результате инфицирования вирусом SARS-CoV-2? Этот же вопрос может быть сформулирован и в оптимистическом ключе – какова вероятность выжить? Но эпидемиологи предпочитают «пессимистическую формулировку». Называется этот показатель IFR (infection fatality rate – уровень фатальности инфекции). Это дробь, в числителе которой количество смертей от COVID-19, а в знаменателе количество людей инфицированных вирусом. Проблема состоит в том, что выяснить достоверные численные значения для числителя и, особенно, знаменателя этой дроби практически невозможно. С числителем (количеством смертей) проще, тем не менее, и здесь существует неопределённость с определением причинно-следственной связи между инфицированием SARS-CoV-2 и смертью. Часто эта связь очевидна, иногда очевидно её отсутствие (скажем, здоровый человек погиб в автокатастрофе и оказался SARS-CoV-2-положительным). Но помимо этого есть довольно существенная «серая зона», когда причинно-следственная связь между вирусной инфекцией и смертью не может быть определена однозначно. Тем не менее, отклонение числителя от «истинного значения» сравнительно невелико. А вот со знаменателем (количеством инфицированных) значительно сложнее. Оценка по ПЦР-положительности явно занижена и очень сильно. Ближе к «истинному значению» стоит оценка по частоте положительности на антитела против SARS-CoV-2. Но и в этом случае есть множество потенциальных источников ошибки.
Для того чтобы получить более-менее надёжную оценку IFR, нужно обработать огромный массив информации, используя при этом разнообразные статистические «трюки», которые повышают надёжность конечной оценки. Такого рода исследования, в которых «усредняются» результаты многих работ называются мета-анализом. В мета-анализе «усреднение» делаются по особым правилам с неизбежными допущениями и «выбраковкой» первичных данных, которые содержат явные дефекты. Мета-анализ это довольно сложная и кропотливая работа. Одним из наиболее авторитетных специалистов в этой области является Джон Иоаннидис (John P A Ioannidis), профессор Стэнфордского университета, США. Я, правда, не уверен, что Джон это его настоящее имя. Иоаннидис грек, причём, не только по происхождению – он родился в Греции, получил там медицинское образование и стал известным специалистом по доказательной медицине. Но это так, между прочим. Важнее то, что профессор Иоаннидис, действительно, один из наиболее авторитетных специалистов по доказательной медицине и мало кто мог бы извлечь их доступных данных больше, чем он.
Исходным материалом для мета-анализа послужили результаты более чем 500 исследований частоты положительности на антитела против SARS-CoV-2, опубликованных и неопубликованных (доступных на различных серверах), вплоть до 2-9-2020. После первичного анализа этих данных большая часть была забракована (очень маленькие выборки, очевидные дефекты в методиках). В конечный мета-анализ были включены данные из 61 источника. Подробности можно найти в оригинале статьи (пока это препринт):
https://www.who.int/bulletin/online_first/BLT.20.265892.pdf
Основные результаты этой работы следующие:
1. Число случаев SARS-CoV-2 инфекции в мире превышает 500 миллионов (официальные данные ВОЗ за этот же период – 29 миллионов)
2. Средние значение (медиана) глобального IFR – 0,27% (в анализ вошли данные по 51 локации)
3. Cредние значения IFR по локациям коррелируют с уровнем официально зарегистрированной смертности от COVID-19:
· в 19 локациях, где смертность ниже среднемировой (118 смертей на 1 миллион), медианное значение IFR = 0,1%; Россия входит в эту группу и значение IFR = 0.03%
· в 17 локациях, где смертность от COVID-19 в диапазоне 118-500 смертей на 1 миллион, медианное значение IFR = 0,2%
· в 15 локациях, где смертность от COVID-19 выше 500 смертей на 1 миллион, медианное значение IFR = 0,71%
Конечно всё это средние величины. А в пруду, средняя глубина которого полметра, вполне может утонуть и лошадь... (Правда, если не лезть в незнакомые места, в нем не утонет и ребёнок...) Конечно, в исходном массиве данных много «прорех» и оценки средних получены с использование допущений, верифицировать которые пока невозможно. Но эти оценки, пока лучшее, что есть и выглядят они так, что в глобальном масштабе «не так страшен чёрт, как его малюют»...
(с) Проф_АФВ
Вакцины против SARS-CoV-2/COVID-19. Почему они уже есть и их пока нет?
prof-afv.livejournal.com/47191.html 19.10.2020, 18:37
Материалами о вакцинах переполнены СМИ. И хотя о вакцинах я уже много раз писал, мне кажется, что повторение и «осовременивание» некоторых разъяснений, будет нелишним.
Что такое эффективная вакцина?
Эффективная вакцина это препарат, при введении которого у человека вырабатывается ЗАЩИТНЫЙ (по-научному ПРОТЕКТИВНЫЙ) иммунитет. Возможны разные степени протективного иммунитета. Лучший вариант – защита от вирусной инфекции (в нашем случае это SARS-CoV-2). Такой вариант защитного иммунитета называется стерильным. Его наличие предполагает устойчивость к инфицированию вирусом и как следствие отсутствие всех возможных последствий вирусной инфекции. Стерильный иммунитет это идеальный вариант. Но есть и «компромиссные» варианты: 1) инфицирование вирусом происходит, но заболевание не развивается; 2) заболевание развивается, но протекает оно легче, чем у невакцинированных; 3) заболевание развивается, может быть тяжёлым и даже летальным, но летальность у вакцинированных ниже. Все эти варианты нестерильного протективного иммунитета лучше, чем ничего, но в этих случаях продолжается циркуляция вируса в популяции. Хотя последней могут препятствовать «заслоны» в виде иммунной прослойки и/или противоэпидемических мер.
Как определяется, вызывает ли вакцина протективный иммунитет?
Для этого проводятся клинические испытания, которые принято называть Фазой 3. МЗ РФ эту стадию клинических испытаний вакцины называет «пострегистрационными». Суть от этого не меняется и схема фазы 3 испытаний вакцин против SARS-CoV-2/COVID-19, в принципе, одинакова: рэндомизированно формируются две большие группы испытуемых-добровольцев (десятки тысяч человек). Одна группа это вакцинированные, другая «контрольная» (плацебо или другой контрольный препарат). Далее все испытуемые живут своей обычной жизнью и их состояние мониторируется по многим параметрам. «Крупными штрихами» это: инфицированность SARS-CoV-2, выраженность иммунных ответов, симптомы респираторного заболевания, тяжесть заболевания, побочные эффекты, смертность. Ни по одной из вакцин против SARS-CoV-2/COVID-19 Фаза 3 клинических испытаний пока не завершена. Более того, ни в одном случае, Фаза 3 испытаний ещё не вышла на «полную мощность». Последнее требует разъяснений. Дело в том, что начало Фазы 3 это не одномоментное действие, а процесс, растянутый на месяцы. Например, Фаза 3 испытаний российской вакцины ГамКовидВак должна быть проведена на 40 тысяч испытуемых (группа «вакцина» – 30 тысяч; группа «плацебо» – 10 тысяч). Это значит, что на «полную мощность» эти клинические испытания выйдут тогда, когда все 30 тысяч испытуемых в группе «вакцина» получат по две инъекции ГамКовидВак и все 10 тысяч человек в группе «плацебо» получат по две инъекции контрольного препарата. Согласно информации в СМИ, Фаза 3 клинических испытаний этой вакцины была начата 9 сентября 2020г, на 12 октября 2020 первую инъекцию вакцины получили 10 тысяч добровольцев, а полностью иммунизация и введение плацебо будут завершены к концу января 2021г https://tass.ru/obschestvo/9691817. Разумеется, сравнение параметров инфицированности, заболеваемости и т.д. в опытной и контрольной группах начнётся раньше, чем Фаза 3 выйдет на полную мощность. Но маловероятно, что разница между группами достигнет уровня «достаточности» раньше, чем Фаза 3 пойдёт в полном объёме. Эти же соображения справедливы по отношению ко всем вакцинам против COVID-19, которые сейчас находятся в Фазе 3 клинических испытаний. Правда, некоторые их них «по графику» (если судить по дате начала Фазы 3) чуть опережают ГамКовидВак. Но как у кого пойдёт предсказать невозможно. Это зависит не только от свойств самой вакцины, но и от частоты новых инфекций на территориях, где живут испытуемые. Скажем, в Китае, по сообщениям СМИ, вакцинами Coronavac, Sinopharm и CanSinoBio уже проиммунизированно около 400 тысяч человек. Но проведение Фазы 3 в Китае невозможно, так как там уже достаточно долго практически нулевая частота новых инфицирований. Поэтому китайские вакцины испытываются в Бразилии, ОАЭ, Индонезии и других странах. Вообще, чем выше будет частота новых инфицирований, тем быстрее будет получен ответ об эффективности или неэффективности вакцины.
Какая эффективность вакцины «достаточна»?
Вряд ли нужно доказывать, что «правила» должны быть выработаны до начала «игры». К сожалению, ни МЗ РФ, ни разработчики российских вакцин против SARS-CoV-2/COVID-19 пока не сформулировали, по крайней мере, публично, что будет считаться «достаточной» эффективностью вакцины. Поэтому пока можно ориентироваться на критерии ВОЗ и FDA (они совпадают). Минимальное требование относительно эффективности вакцины против SARS-CoV-2/COVID-19 следующее: снижение заболеваемости (т. е. частоты COVID-19) в результате вакцинации должно быть не менее 50% , то есть в 2 раза, по сравнению с контрольной группой. Минимальный размер группы вакцинированных должен быть 15-20 тысяч человек. Поскольку сравниваться будут выборки, должны быть определены 95% доверительные интервалы (95% ДИ) для значения показателя снижения заболеваемости, если оно будет зафиксировано. При этом, нижняя граница 95% ДИ не должна быть меньше 30%. Иными словами, если окажется, что снижение заболеваемости 50% (95% ДИ от 29 до 75%) то такая вакцина эффективной признана не будет, а если цифры будут выглядеть, скажем, так: 50% (95% ДИ от 30 до 70%), то будет.
Ну а если получится лучше, кто же против?
(с) Проф_АФВ
Стратегии борьбы с эпидемией COVID-19. Дуэль меморандумов
prof-afv.livejournal.com/46984.html 17.10.2020, 19:44
Около двух недель назад была опубликована декларация (Great Barrington Declaration), которая призывает к повсеместному внедрению стратегии борьбы с эпидемией COVID-19, по сути, совпадающей с небезызвестным «шведским подходом» к этой проблеме. Авторами этой декларации были три учёных, одна из которых (Sunetra Gupta) это известный эпидемиолог, профессор Оксфордского Университета. Great Barrington это городок в США, в котором находится спонсор декларации – Американский Институт Экономических Исследований («мозговой танк», продвигающий либертарианские взгляды). Текст декларации в оригинале и в переводе на различные языки, включая русский, можно прочитать здесь: https://trueinform.ru/modules.php?name=Laid&sid=61742. Эта декларация наделала много шума и нашла немало сторонников (её подписали онлайн около 175 тысяч человек, хотя установлено, что некоторые подписи фальшивые). С резкой критикой Great Barrington Declaration выступили ВОЗ и ряд крупных фигур, играющих ключевую роль в выработке стратегии борьбы с COVID-19 в США, Канаде и некоторых других странах Запада. Например, «главный эпидемиолог США» Энтони Фаучи (Antony Fauci), в числе прочего, назвал эту декларацию «полной бессмыслицей» (total nonsense).
На днях в Lancet была опубликована ответная декларация («John Snow Memorandum»), названная в честь Джона Сноу, одного из основоположников эпидемиологии. Хотя прямых ссылок на Great Barrington Declaration в ней нет, но последняя угадывается в словах «опасное заблуждение, не основывающееся на научных доказательствах» («dangerous fallacy unsupported by scientific evidence»). Текст этой декларации здесь: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32153-X/fulltext
В первой декларации утверждается, что лучшая стратегия борьбы с эпидемией COVID-19 это снятие всех ограничений для тех, для кого COVID-19 не представляет существенной смертельной опасности (де-факто молодых), что ускорит формирование коллективного иммунитета и остановит эпидемию. А тех, для кого COVID-19 представляет существенную смертельную опасность, нужно «оградить» до тех пор, пока эпидемия, благодаря коллективному иммунитету, не спадёт. Как именно оградить, не уточняется.
Во второй декларации, утверждается, что лучшая стратегия борьбы с COVID-19 это классические противоэпидемические меры – минимизация распространения вируса с помощью индивидуальных средств защиты, максимальное выявление заражённых лиц и их контактов, карантины и самоограничения различной степени строгости в зависимости от динамики эпидемии.
Должен сказать, что к «коллективным письмам» я отношусь плохо и их не подписываю. На мой взгляд, количество подписей под тем или иным меморандумом никакого значения не имеет. Это сродни выбору оптимального лечения конкретного больного голосованием всех сотрудников больницы. Но это не отменяет важности вопросов, поднятых в декларациях. Правда, обе декларации, особенно первая, слишком общие. А бес, как известно, в деталях. А вот детали, в разных странах, регионах одной страны, в различных этно-культурных и религиозных группах сильно отличаются. Поэтому единой «правильной» стратегии борьбы с эпидемией COVID-19 быть не может. Стратегию нужно «настраивать» в зависимости о конкретных обстоятельств. То, что замечательно сработало в Китае, вряд ли может быть реализовано в России и не только в России...
Экономический, социальный, психологический ущербы, нанесённые и наносимые противоэпидемическими мерами, огромны. К этому ещё надо добавить повышение заболеваемости и смертности от не-КОВИДых заболеваний. Кто же с этим спорит? Но даже в этой области не всё так однозначно. Скажем, на фоне эпидемии резко уменьшилась загрязнённость окружающей среды и связанные с этим заболеваемость и смертность. В Южном полушарии резко уменьшились заболеваемость и смертность от гриппа. Сколько было шума в последние годы по поводу изменения климата из-за антропогенных (т. е. в результате человеческой деятельности) выбросов углекислого газа. Но одно из следствий эпидемии это резкое сокращение выброса углекислого газа, как утверждают некоторые учёные, крупнейшее за столетие. Насколько это утверждение обосновано, я судить не могу – не специалист. Для тех, кто интересуется, ссылка здесь: https://www.nature.com/articles/s41467-020-18922-7. Как бы там ни было с «парниковыми газами», очевидно, что проблемы, напрямую или опосредовано связанные с пандемией COVID-19, необычайно многофакторны и попытки распутать этот клубок простыми решениями могут завести совсем «не в ту степь».
Возвращаюсь к декларациям. Никто не спорит с тем, что строгость противоэпидемических мер должна быть дозированной. Однако упование на формирование коллективного иммунитета «естественным путём» это, по меньшей мере, очень рискованная стратегия. И опыт Швеции это показывает. К тому же, пока неизвестно насколько длителен иммунитет, вырабатывающийся после перенесения инфекции SARS-CoV-2/COVID-19, особенно, если это бессимптомная инфекция или лёгкое заболевание (что характерно для молодых). Если окажется, что такой иммунитет поддерживается всего несколько месяцев, то желаемый уровень «коллективного иммунитета» может быть, вообще не достигнут. Помимо этого, пока никто точно не знает, каков он «достаточный» уровень коллективного иммунитета в случае SARS-CoV-2 инфекции и насколько адекватно этот уровень можно оценить по частоте антител против SARS-CoV-2 в популяции. Коллективный иммунитет, в принципе, может быть достигнут с помощью вакцинации. Но протективная эффективность вакцин против COVID-19, которые сейчас испытываются, пока не доказана. К тому же минимальное требование к нынешним вакцинам-кандидатам это снижение заболеваемости на 50%. Так что совсем не факт, что такие вакцины будут защищать и от инфицирования вирусом. В таком случае его циркуляция продолжится. Да и вакцинацию большей части населения, особенно вакцинами со сложной логистикой использования (холодовая цепь, неоднократная иммунизация), быстро не сделаешь. Что же касается эффективных профилактических препаратов, то их пока на горизонте нет.
Итак, в обозримом будущем классические противоэпидемические меры в «ансамбле» с современными информационными и диагностическими технологиями, останутся главным оружием против SARS-CoV-2 инфекции и COVID-19. А вот в какой комбинации и «дозе» их оптимально применять, это задача, которую должны решать власти в конкретном месте в конкретной ситуации. Но это совсем не значит, что эффективность этих мер зависит только властей. Столь же дисциплинированными, как китайцы, нам не стать. Но нужно, наконец, уразуметь, что «спасение утопающих», стремящихся утонуть, заканчивается плохо.
(с) Проф_АФВ
|